流控芯片分析是當前的科技前沿領(lǐng)域之一，其目標是通過對芯片微通道網(wǎng)絡(luò)內(nèi)微流體的操縱和控制，完成化學實驗室中取樣、預處理、反應、分離和檢測等分析功能，實現(xiàn)分析裝備的微型化、集成化和自動化，最終實現(xiàn)芯片化，即所謂“芯片實驗室”(Lab-on-a-chip)。微流控芯片已被列入21世紀最為重要的前沿技術(shù)的行列。
浙江大學微分析系統(tǒng)研究所是國內(nèi)建立較早的專門從事微流控芯片相關(guān)技術(shù)研究的科研機構(gòu)，建所十年來取得了許多研究成果。2010年8月21日，在第三屆全國生命分析化學學術(shù)報告與研討會上，儀器信息網(wǎng)編輯(以下簡稱“Instrument”)就該研究所的情況與微流控芯片的研究現(xiàn)狀、技術(shù)發(fā)展、產(chǎn)業(yè)化等問題采訪了浙江大學微分析系統(tǒng)研究所所長方群教授
浙江大學微分析系統(tǒng)研究所所長 方群教授
Instrument：方教授，您好!首先請您介紹下浙江大學微分析系統(tǒng)研究所的相關(guān)情況，以及貴所建立以來在微流控技術(shù)方面取得了哪些成績?
方群教授：浙江大學微分析系統(tǒng)研究所是我國已故的著名分析化學家方肇倫院士于2000年1月創(chuàng)建，其目標是借助浙江大學學科比較齊全、綜合交叉優(yōu)勢明顯的特點，發(fā)展具有中國特色的微流控芯片分析技術(shù)與系統(tǒng)。目前，研究所有教師11名，研究生40余名。
研究所的研究主要圍繞微流控芯片展開，研究方向涉及：微納流控芯片加工和表面處理技術(shù)、工藝;微流體操控技術(shù)、方法和理論；微流控芯片取樣、試樣引入和前處理、反應技術(shù)；微流控芯片光譜、電化學、質(zhì)譜檢測技術(shù)研究；基于微流控原理的液滴分析、毛細管電泳、流動注射分析、生物傳感器分析系統(tǒng)研究，以及納米技術(shù)和仿生技術(shù)在微流控系統(tǒng)中的應用；基于微流控技術(shù)的微型化分析儀器研制；微流控系統(tǒng)在生物分析、單細胞分析、蛋白質(zhì)組研究、臨床檢驗、高通量篩選中的應用。
目前，研究所在微流控芯片簡易加工技術(shù)、微流控試樣引入技術(shù)、微流控單細胞分析的集成化、微流控熒光和光度檢測系統(tǒng)的微型化等方面，取得了具有國際先進水平的研究成果。十年間，研究所發(fā)表了140余篇高水平的SCI論文，共承擔和參與省部級以上項目50余項，申請國家發(fā)明專利40余項，其中20余項已獲授權(quán)。2003年科學出版社出版了由方肇倫院士主編，研究所全體老師參加撰寫的國內(nèi)第一部有關(guān)微流控芯片的專著“微流控分析芯片”。研究所還研制了多種具有自主知識產(chǎn)權(quán)的微流控分析儀器裝置或樣機，為相關(guān)儀器的產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)造了有利基礎(chǔ)。
Instrument：您是973項目“微流控學在化學和生物醫(yī)學中的應用基礎(chǔ)研究”中“高速及多通道陣列微流控分離檢測新方法的研究”課題的負責人，請談談該課題的進展情況，以及到目前為止取得了哪些成果?遇到了哪些困難?
方群教授：由復旦大學楊芃原教授任首席科學家，由全國11家單位參加的973項目“微流控學在化學和生物醫(yī)學中的應用基礎(chǔ)研究”分為6個課題，我所負責的是其中第三課題，參與單位有浙江大學、中科院大連化學物理研究所、東北大學和中科院長春應用化學研究所，主要進行高速及多通道陣列微流控分離檢測新方法的研究。目前，該課題研究進展順利，已取得一些出色的研究成果，預計能夠完成既定目標。
我的研究組主要進行了微流控系統(tǒng)的試樣引入技術(shù)研究，將微流控芯片與缺口管陣列結(jié)合，進樣通量最快可以達到6000個樣品/小時，這是目前文獻報道中單通道通量最高的芯片進樣方法。同時，我們通過將自發(fā)進樣技術(shù)與基于短毛細管和缺口管陣列的毛細管電泳(CE)系統(tǒng)相結(jié)合，建立了一種微流控平移自發(fā)進樣方法，將進樣量減少至低于100pL的水平，并進一步將該方法應用于高速毛細管電泳(HSCE)分析，建立了一種通用型的HSCE系統(tǒng)。該系統(tǒng)應用于氨基酸試樣的電泳分離，其分離速度和效率等性能已經(jīng)達到甚至優(yōu)于芯片HSCE系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，研究組還將皮升級平移自發(fā)進樣方法及其HSCE系統(tǒng)成功地應用于基于膠束電動色譜模式的氨基酸手性分離和基于凝膠電泳模式的DNA片段和蛋白質(zhì)分離中。
近期，我們研究組還研制了一種用于納升級試樣測定的全集成微型化手持式光度計。該光度計所有部件包括雙波長紫外發(fā)光二極管(LED)光源、光電二極管檢測器、長光程液芯波導檢測池、微量試樣驅(qū)動裝置、控制電路、液晶顯示器和電池均集成于12cm×4.5cm×2.1cm 的儀器內(nèi)。該儀器成功應用于微量DNA 試樣的純度和含量測定，以350nL的試樣消耗獲得了約15mm的有效光程。對比商品化的微消耗光度計，手持式光度計以其1/3的試樣消耗量獲得了其15倍的檢測光程，且價格低廉，在現(xiàn)場分析和即時檢驗等領(lǐng)域具有很好的應用前景。此外，我們還將該光度計與缺口管陣列結(jié)合，成功用于血清中總膽固醇含量的快速自動分析。
浙江大學微分析系統(tǒng)研究所方群教授研究組研制的手持式光度計
在研究中，我們確實遇到了一些困難。首先，尋找能產(chǎn)生原創(chuàng)性成果的研究方法和思路是一個難點。其次，微流控芯片的研究是多學科綜合性交叉的研究，需要生物、醫(yī)學、光學、機械、電子等其他研究領(lǐng)域人員的參與，但我們現(xiàn)在缺乏這方面的人才。再有，微流控芯片的研究成果產(chǎn)業(yè)化困難。實驗室的研究出來的裝置距離市場上出售的產(chǎn)品有相當大的距離，這里面還涉及到與企業(yè)之間的合作等諸多問題，所以比較困難。
Instrument：下一步微分析系統(tǒng)研究所的工作將主要集中在哪些方面?
方群教授：研究所成立之初，當時的浙江大學校長潘云鶴院士對我們的期望是“頂天立地”。“頂天”即要做好原創(chuàng)性的基礎(chǔ)研究，“立地”就是要把研究成果實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，做成商品化儀器，應用于各種實際應用領(lǐng)域。微流控芯片的研究已有近二十年的歷史，目前，在某種意義上，其研究已處于一個“十字路口”的階段了。所以根據(jù)建所之初的規(guī)劃，以及微流控芯片技術(shù)當前的發(fā)展狀況，我們研究所明確了下一個“十年”的工作方向：
(1)堅持進行原創(chuàng)性的研究。
研究所建立之時，方肇倫院士就一直強調(diào)要做有創(chuàng)新性的研究工作和要有“小米加步槍”的創(chuàng)業(yè)精神。近些年來，我們更是把工作的原創(chuàng)性和系統(tǒng)性放在首位。我們試圖走通這樣一條道路，即從新現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，到新方法的提出，新系統(tǒng)的建立，一直到新儀器的產(chǎn)業(yè)化和實際應用的道路。微流控芯片因其結(jié)構(gòu)微型化，因而具有許多宏觀系統(tǒng)不具有的特點。這些特點使其在研究中能夠產(chǎn)生一些新現(xiàn)象，基于這些新現(xiàn)象建立的新方法新技術(shù)則具有較強的原創(chuàng)性，而基于此研制出的儀器裝置和系統(tǒng)是全新的，研究者可以擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，然后可以將其產(chǎn)業(yè)化。所以，原創(chuàng)研究是后續(xù)應用和產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)工作，一定要做好。
(2)研究所將在微流控芯片的應用和產(chǎn)業(yè)化方面投入更多精力。
讓微流控芯片產(chǎn)業(yè)化，是我們研究所的更高目標。在原創(chuàng)研究的基礎(chǔ)上，我們試圖將現(xiàn)有的微流控技術(shù)研究成果進行整合，構(gòu)建出完整的儀器，然后將這些儀器推廣到多個應用領(lǐng)域，尤其是化學、生物醫(yī)學、藥學、臨床檢驗和現(xiàn)場分析等一些重要領(lǐng)域，希望能夠產(chǎn)生重要的影響，對微流控芯片的產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)生一些推動作用。這方面的工作難度很大，我們將盡力而為。
Instrument：您前面所說的“微流控芯片技術(shù)的研究已處于‘十字路口’階段”，其具體涵義是什么?能否為我們解釋下?
方群教授：這里我是用“十字路口”這四個字來形容當前微流控芯片技術(shù)的研究現(xiàn)狀。以在分析化學中的情況為例，微流控芯片出現(xiàn)之初，研究者眾多，大家在分析化學的各個領(lǐng)域都進行了普遍地嘗試。然而，十多年已過去，微流控芯片分析領(lǐng)域內(nèi)相對容易研究的領(lǐng)域已基本了解清楚，而剩下的領(lǐng)域和任務都是“硬骨頭”。這些“硬骨頭”研究難度大、耗費時間長、不易出成果且成果產(chǎn)業(yè)化難度大，這需要研究者具有極大的毅力、耐力以及堅持的信心。
在這樣的情形下，研究者們面臨著多種選擇，也即處在“十字路口”。堅持還是放棄，這是不容易決定的。而我們研究所不會輕易改變研究方向，一定會堅持啃“硬骨頭”。
Instrument：能否談談當前我國微流控芯片研究的情況以及在國際上所處的地位?該領(lǐng)域當前的研究熱點與難點是什么?未來發(fā)展趨勢如何?
方群教授：我國科學家們對微流控芯片的研究大部分從2000年以后開始。2001年，國家自然科學基金委啟動了題目為“微流控生化分析系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究”的重大研究項目，這個項目對我國微流控芯片技術(shù)的發(fā)展起到很大的推動和促進作用。到2006年，相關(guān)的研究幾乎是“遍地開花”。到目前為止，我國學者發(fā)表的以“微流控(microfluidic)”為主題詞的SCI論文數(shù)目僅次于美國，位居世界第二。可以說，我國的微流控技術(shù)的研究水平在國際上處于較先進的地位，在部分研究領(lǐng)域已具有一定的國際領(lǐng)先優(yōu)勢。
從已發(fā)表的論文來看，目前微流控芯片研究的熱點主要集中在以下幾個方面：(1)納流控或微-納流控；(2)微流控芯片在細胞生物學中的應用；(3)液滴微流控系統(tǒng)。
我個人認為，未來的五到十年，微流控芯片研究可能會有以下幾個發(fā)展趨勢：
(1)微流控芯片研究將向極限發(fā)展：從微米到納米，從多細胞到單細胞，從大量分子到單分子，從單一通道到多通道陣列，分析通量越來越高；
(2)微流控技術(shù)不斷向其它相關(guān)學科滲透，相互間的結(jié)合將更為緊密；
(3)微流控液滴分析將得到很好的發(fā)展，尤其在分析化學和高通量篩選領(lǐng)域；
(4)微流控芯片的應用領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)拓展，將有可能成為科學研究的工具；
(5)微流控芯片將實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，相關(guān)儀器將得到推廣。
Instrument：微流控芯片目前的應用領(lǐng)域是哪些?將來可能向哪些領(lǐng)域拓展?目前科學家們是否已經(jīng)找到微流控芯片的“Killer Application(關(guān)鍵性應用)”?
方群教授：目前，微流控芯片的應用領(lǐng)域非常廣闊，已超出了其創(chuàng)始人原先預料的那些領(lǐng)域。微流控芯片出現(xiàn)后，其應用領(lǐng)域很快從分析化學擴展到醫(yī)學、藥學、生物化學、細胞生物學、分子生物學、合成生物學、環(huán)境分析、化工、材料科學，甚至物理光學、計算機學等領(lǐng)域，而且目前還在持續(xù)拓展中。
就目前的情況看，國際上對具體什么是微流控芯片的“Killer Application”，還未形成一致的看法。甚至有科學家認為微流控芯片可能沒有“Killer Application”，而是有很多“Application”。通常我們認為微流控芯片分析系統(tǒng)比較適用于藥物篩選、疾病診斷，這主要是針對微流控芯片的快速、高通量和低消耗的特點來說的。因為在這兩個領(lǐng)域，所要篩選的樣品的數(shù)量非常之大，并且要求篩查速度快、樣品和試劑的消耗量低，而這正好是微流控芯片系統(tǒng)的特點，所以其在這方面將會大有可為。此外，微流控芯片系統(tǒng)微型化、集成化和自動化的特點使得它很適合應用于現(xiàn)場和個體分析。我個人認為：微流控芯片的“Killer Application”最有可能出現(xiàn)在POCT(即時檢驗，Point-of-Care Testing)領(lǐng)域。
Instrument：至今為止，國內(nèi)外儀器廠商只有少數(shù)幾家公司推出過微流控芯片的儀器，微流控芯片的產(chǎn)業(yè)化進程發(fā)展比較緩慢。您認為當前微流控芯片產(chǎn)業(yè)化的困難在哪里?以及應當如何推進其產(chǎn)業(yè)化?
方群教授：目前，微流控芯片的產(chǎn)業(yè)化確實進行得較為緩慢，相關(guān)儀器的銷售也不盡如人意。追溯微流控芯片產(chǎn)業(yè)化的歷程，或許我們可以從中得到一些啟示。
微流控芯片出現(xiàn)之初，大家都非常看好它，很多的風險投資蜂擁而至，所以在這個領(lǐng)域，一下子建立了許多的公司，并有相關(guān)產(chǎn)品推出。但隨后不久，投資企業(yè)發(fā)現(xiàn)這個領(lǐng)域不能立竿見影，所以就轉(zhuǎn)向了，這就形成了微流控芯片這個領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化的低谷。究其原因，我想可能是：最開始大家都看到了這個領(lǐng)域的廣闊前景和光明前途，但卻低估了該領(lǐng)域研究的難度和技術(shù)的復雜性。但是，伴隨著產(chǎn)業(yè)化的低谷，微流控芯片的基礎(chǔ)研究卻蓬勃發(fā)展起來，進行得如火如荼，這就說明當初人們對這個領(lǐng)域的認識還不夠透徹，研究還不夠深入，這直接影響了其產(chǎn)業(yè)化的進程。
而先前推出的產(chǎn)品在市場定位上并不明確，這些產(chǎn)品雖有一定的應用領(lǐng)域，但其介于通用與專用之間，難以打開廣闊的市場。微流控芯片產(chǎn)業(yè)化的困難就在于其相關(guān)技術(shù)還不是很成熟，科學家們也還沒有找到一致公認的“Killer Application”。而促進其產(chǎn)業(yè)化，就是要加強相關(guān)研究，在技術(shù)和應用上尋求突破。目前，微流控芯片歷經(jīng)十幾年的基礎(chǔ)研究積累，已經(jīng)到了一個可以出一些重要的產(chǎn)業(yè)化成果的階段。最近，已經(jīng)出現(xiàn)了一些好苗頭，一些公司又推出一些新的產(chǎn)品，利用微流控芯片完成樣品的前處理，然后與其他儀器聯(lián)用。這些儀器可以手提，可以做現(xiàn)場檢測，將會有廣闊的應用前景。
這說明微流控技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化雖然還有較長的路要走，但已曙光初現(xiàn)。我們希望有遠見和有實力的企業(yè)能夠加入到這一進程中，與科學家們一起合作努力，以早日實現(xiàn)微流控技術(shù)的全面產(chǎn)業(yè)化和廣泛的普及應用。
后記
在近兩個小時的采訪之中，方群教授一直強調(diào)：“微流控芯片的研究目前主要是基礎(chǔ)研究為主，微流控技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化需要較長時間來解決一些基本問題。”也許正是因為如此，微流控芯片的產(chǎn)業(yè)化之路才走得如此艱難。但即便如此，方群教授以及他所在的浙江大學微分析系統(tǒng)研究所一直“頂天立地”，從未放棄過在微流控芯片科研與產(chǎn)業(yè)化方面的努力，他們這種堅持不懈、勇攀高峰的精神讓人著實敬佩。
采訪編輯：楊丹丹
附錄1：方群教授簡歷
方群，浙江大學化學系教授，浙江大學微分析系統(tǒng)研究所所長。遼寧大學分析化學學士(1985年-1989年)，沈陽藥科大學藥物分析學碩士(1989年-1992年)和博士(1994年-1998年)。目前主要從事微流控分析的研究工作，研究方向包括微流控高通量試樣引入和前處理技術(shù)、微流控液滴分析和毛細管電泳分析、微流控光譜和質(zhì)譜檢測技術(shù)、微型化分析儀器研制，以及微流控系統(tǒng)在生化分析、臨床檢驗、藥物篩選、蛋白質(zhì)組和單細胞分析中的應用。發(fā)表研究論文60余篇，參加出版專著2部，申請國家發(fā)明專利18項，其中9項獲得授權(quán)。主持國家和省部級科研項目10項，2006年獲得教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃資助，2008年獲國家自然科學基金委杰出青年基金資助。目前擔任中國化學會有機分析專業(yè)委員會委員。擔任“Analytica Chimica Acta”、“Analytical and Bioanalytical Chemistry”、“色譜”、“分析化學”、“分析科學學報”和“化學傳感器”的編委。
浙江大學微分析系統(tǒng)研究所由我國著名分析化學家方肇倫院士創(chuàng)建于2000年初，目標是發(fā)展具有中國特色的微流控芯片(Microfluidic chip)分析技術(shù)和系統(tǒng)。微流控芯片分析是當前的科技前沿領(lǐng)域之一，其目標是通過對芯片微通道網(wǎng)絡(luò)內(nèi)微流體的操縱和控制，完成化學實驗室中取樣、預處理、反應、分離和檢測等分析功能，實現(xiàn)分析裝備的微型化、集成化和自動化，最終實現(xiàn)芯片化-即所謂“芯片實驗室”(Lab-on-a-chip)，使分析效率成百倍、千倍地提高。
研究所現(xiàn)有教授5名，副教授5名，實驗技術(shù)人員1名，博士和碩士研究生40余名。研究所每年在化學一級學科和分析化學二級學科招收博士和碩士研究生10余名，并接受博士后人員和訪問學者，同時歡迎生物、醫(yī)學、藥學、生物醫(yī)學工程、光學、電子學、流體力學等相關(guān)專業(yè)的同學報考研究生。
研究所研究方向涉及微納流控芯片加工和表面處理技術(shù)、工藝，微流體操控技術(shù)、方法和理論，微流控芯片取樣、試樣引入和前處理、反應技術(shù)，微流控芯片光譜、電化學、質(zhì)譜檢測技術(shù)研究，基于微流控原理的液滴分析、毛細管電泳、流動注射分析、生物傳感器分析系統(tǒng)研究，以及納米技術(shù)和仿生技術(shù)在微流控系統(tǒng)中的應用，基于微流控技術(shù)的微型化分析儀器研制，微流控系統(tǒng)在生物分析、單細胞分析、蛋白質(zhì)組研究、臨床檢驗、高通量篩選中的應用。同時，在此基礎(chǔ)上積極尋求微流控分析儀器的產(chǎn)業(yè)化之路。
研究所成立近十年來，在全所師生的共同努力下，取得了可喜的成績，探索出了一條有中國特色的發(fā)展微流控芯片分析的有效途徑。在該領(lǐng)域的研究取得一系列重要突破，部分成果，包括：微流控玻璃芯片的簡易加工技術(shù)、微流控芯片高通量試樣引入技術(shù)、微流控單細胞分析的集成化、微流控吸收光度和激光誘導熒光檢測系統(tǒng)的微型化等在相關(guān)學術(shù)領(lǐng)域已具備一定國際領(lǐng)先優(yōu)勢。研究所成立以來，共承擔和參加省部級以上項目50余項，其中主持國家自然科學基金重大項目1項，國家杰出青年基金1項，國家自然科學基金面上項目11項，主持國家科技部863項目課題1項，973項目課題1項，主持省部級科研項目10余項。發(fā)表SCI論文140余篇。申請國家發(fā)明專利40余項，其中21項已獲授權(quán)。2003年科學出版社出版了由方肇倫院士主編，研究所全體老師參加撰寫的國內(nèi)第一部有關(guān)微流控芯片的專著“微流控分析芯片”。此外，研究所還研制了多種具有自主知識產(chǎn)權(quán)的微流控分析儀器裝置或樣機，為相關(guān)儀器的產(chǎn)業(yè)化提供了有利基礎(chǔ)。